而南方孙权割据江东，刘表占荆州，张鲁、刘璋在汉中蜀地。公元208年，曹操大军南下，赤壁之战爆发，战争开始是双方打了一个小遭遇战，曹军失利，于是曹军北撤至乌林，孙、刘联军屯南岸，两军夹江而阵。曹军不习水性，便将船舰首尾相连，以减少颠簸。东吴乘机用计，派将领黄盖诈降。火烧曹操水寨大营和战船，孙刘联军水陆并进，曹操败，率残兵逃回江陵，命曹仁守江陵，乐进守襄阳。

战后刘备的势力得到了迅速发展。他战前一无所有，战后则屯公安，许多文武来归附，又南取四郡，有了地盘和人才。之后又和孙权妹妹结姻，西取益州。

而孙权战后也颇有所得，一方面同曹操争夺荆州和江淮地区，另一方面又派步骘招抚了占据广、交(两广及越南北部)的士燮兄弟，将岭南收归版图。

北方曹操在赤壁后也几次南征，未果。于是重心放在其他，下求贤令，作铜雀台、金虎台，平马超，废伏皇后，选女儿为皇后，征张鲁，和刘备争夺汉中。曹操也先后为魏公、魏王。

而孙刘两家却因荆州纠纷联盟动摇。刘备在拿下益州、汉中后，称汉中王。镇守荆州的关羽率众攻曹仁于樊，前期战局一片大好，水淹七军，斩庞德，但与关羽不睦的孙权方参战，占南郡、江陵，曹操又派出徐晃救曹仁。一面是孙曹积极动员，一面的刘备却“不见动静”。

最终，关羽军败被擒，如同关羽不久前斩庞德，孙权也斩了关羽。

次年，也就是建安二十五年，公元220年，曹操病死。其子曹丕在是年十月废掉汉献帝，自立为帝，国号魏，都洛阳。

公元221年，刘备也在成都称帝，国号汉，史称蜀或蜀汉。

公元222年，刘备东征伐吴，结果被东吴大败于猇(xiao，四声)亭，至白帝城修养。同年，孙权为吴王，后于229年正式称帝。至此，曹、刘、孙三个集团的疆域基本固定。