黄炳文以调查严世蕃、罗文龙等人的海外财产为由，以东厂掌刑官的身份到南京办案，年少血气方刚的朱辉因海瑞“保天下太平”的话语鼓励，慷慨激昂地携宋风行刺黄炳文，奈何寡不敌众没有成功。于是，黄炳文声称刺杀自己的是倭寇，借此为由，搜查汤府，目的是找到罗阿敏拉海瑞下马。何氏与吴学政拿出太祖颁发给汤家的免罪铁劵阻拦，双方僵持之际，传来刺客已抓到的消息，原来是陈元化以为黄炳文倒台，企图霸占兴隆钱庄，与张狗儿、松浦信昌、松浦信盛准备开张营业被误当倭寇逮捕。误会解除后，黄炳文安排四人住在翠花楼，张狗儿无意中解救了被迫接客的徐鲲之女徐阿娇，在监视翠花楼的朱辉、宋风的协助下顺利逃脱。在鹫峰寺的居士林，三位少年巧遇月空长老、王世贞、吴承恩，一翻畅谈中，月空长老有意学《西游记》中的唐玄奘师徒四人，远渡重洋，宣化中华儒释道之文明，得到三位少年积极响应。后又韩小玉的建议和王世贞、吴承恩的主持下，朱辉、张狗儿、宋风义结金兰，成为异姓兄弟。
黄炳文欲借松浦兄弟招供承认倭寇罪名，兴风作浪，弹劾海瑞，朱辉三兄弟设法营救陈元化等人。先派人接来月儿的母亲劝服自己的儿子、东厂鹰爪铁牛，转移兴隆钱庄宁波分号的财产，救出吴襄。后在兴隆钱庄巧遇寻找玄德真人的净空、净明二人，于是朱辉将黄炳文想要利用玄德真人、陈元化、吴襄、汤景等把海瑞赶出应天府的内幕，全部告诉了他们，制定了声东击西的计策，在二人的配合下，从舟山岛顺利解救出已投靠黄炳文的玄德真人和即将被成功策反的陈元化。朱辉告诉玄德真人，月空长老曾说过他有国师的命但不在大明，在大洋彼岸的世外桃源，玄德真人异常激动，答应贱行朱辉定下的八条戒律，跟随月空长老出海远游、拓荒布道、建功立业。
黄炳文计划趁着神机营都指挥使外出巡防之机，让监军太监带领官兵，以抓捕倭寇为名，袭击栖霞寺，由铁牛等人陪同，先把玄德真人师徒、陈元化、吴莲和张敏儿等人抓进神机营，连同吴襄以及松蒲兄弟全部押进京城候审，扳倒海瑞。
为了袭击栖霞寺的行动成功，派张虎制造了三条巷血战。海瑞赶到栖霞寺怒斩监军，阻止了黄炳文的计划。铁牛为了替黄炳文脱罪，算计沈琦，逼迫他投案自首，承担一切莫须有的罪名，自己装扮成朝天宫牛真人，将吴襄的十万两银子带给了黄炳文。海瑞为抓到黄炳文勾结神机营监军太监的证据，让沈琦的自首谎言不攻自破，决定去神机营会会他。
于是，黄炳文又制定了一系列的部署，借机刺杀海瑞，被月儿偷听到，舍身高喊，黄炳文奸计未能得逞。为杜绝官府采购产生的腐败，海瑞与庞尚鹏达成代理采办丝织的协议，断了黄锦等官绅的财路，黄炳文将魔爪伸向了庞尚鹏，派李帐房到兴记钱庄当卧底，阴差阳错将吴襄借钱抵押给庞尚鹏的【金瓶梅】【西游记】当成庞尚鹏私藏的禁书，欲制造一起文字狱，被海瑞的“三堂会审”揭穿阴谋。黄炳文贼心不死，想要继续抓捕陈元化、玄德真人、吴襄等人，编造伪造证据链，弹劾海瑞纵容不法之徒勾结倭寇、祸乱江南沿海。趁着汤景的“汤记印染织坊”赛龙舟的机会，黄炳文部署抓人。加上手执朝天宫度牒的铁牛，拿到了镇江府、常州府和苏州府的联名状。
黄炳文以为将证人全部抓获，就一定能把海瑞拉下马，却不成想松浦隆信要求陈元化将黄炳文杀掉，联合汤景、沈琦办钱庄，才肯借本钱给他。于是陈元化带着胡九官等杀手来到南京，恰巧碰到了混进汤记织坊，冒充工人的歹徒挟持张敏儿、吴莲和月儿的母亲，胡九官误以为张敏儿是罗阿敏，救下了她们。黄炳文抓走了吴襄、玄德真人等人质计划走镇江转入运河，抵达京城弹劾海瑞。朱辉请神机营张千户协助盘查江上可疑船只，偶遇抓获汤景的胡九官、陈元化等人，救下汤景，胡九官等人跳入了长江，沿着峡江游累了，正好爬上了黄炳文的楼船，杀死了船上的水手舵手，抓了黄炳文欲扔进底舱，发现了张狗儿、吴襄、玄德真人、史世用、宋风等人质，解救了他们，答应张狗儿过了镇江就放他们下船。被胡九官吓得跳江逃跑的铁牛无路可走，躲到了十八坊的鸡鹅巷，曾经一起卖菜老伙计家中，碰上了前来买菜的老母亲，老人含泪把儿子给绑回了汤府，被朱辉汤景暴揍后，受月空长老的点拨铁牛认识到自己的错误，决定改过自新，重新做人。
汤景和陈元化合伙接手杨记钱庄，月空长老将跟随黄炳文的众多小混混安置在汤记织坊，朱辉把吴莲给他的一百多万两银子拿出来扩建汤记织坊，为小混混提供工作岗位，帮助他们改邪归正。铁牛协助史世用抓捕东厂番役，投案自首，被判了一年的劳役。朱辉和史世用来到龙门客栈准备抓捕黄炳文归案，但黄炳文早就被胡九官押走，终日如乞丐般地寻找宝藏。陈元化彻底脱离林风海盗集团，跟着朱辉和史世用回了南京。
海瑞否定了黄炳文对【西游记】【金瓶梅】的指控，把这桩文字狱案给压了下去。为了不把丑闻传扬出去，锦衣卫衙门宣称，黄炳文在海外办案时因公而亡。应天巡抚衙门释放了沈琦，吴襄与沈月瑛即将成婚。
四海升平、河清海晏。海瑞和庞尚鹏圆满地完成了丝织采办的任务，在罗阿敏和陈元化的帮助下，拿到了海盗在沿海各地据点的名单，王冲陪着朱辉和史世用，前去拜见成国公老王爷，二人得到了嘉奖。月空长老和玄德真人带队，刘镖师、马镖师充当保镖，韩小玉、宋河、净空、净明等人学习当水手，大海船满载着汤记丝绸，抵达日本堺町，交货给陈申和林文静，所赚取的利润，将来用作远航新大陆的川资路费。