弗朗西斯用两个儿子作为交换，才回到法国。

代替弗朗西斯成为人质的分别是弗朗西斯三世（Francis III）——后被封为布列塔尼公爵，还有亨利——后来的法国国王亨利二世（Henry II）。

弗朗西斯获得自由后，立刻撤销了强制让步，因为他与查理的协议是在胁迫下达成的，他不会遵守它。

条约被撕毁了。

弗朗西斯一世坚持与查理的竞争，意图控制意大利。

到1520年代中期，教皇克莱门特七世（Pope Clement VII）希望解放意大利，摆脱外国统治，特别是查理的统治，因此他与威尼斯结盟，组成了干邑同盟（League of Cognac）。

弗朗西斯于1526年5月加入该联盟，参与了1526年到1530年的干邑同盟战争。

弗朗西斯的盟友实力薄弱，战争最终以1529年的《坎布雷条约》（《女士和平条约》，由弗朗西斯的母亲和查理的姑妈谈判）结束。

两位王子被释放，弗朗西斯与埃莉诺结婚。

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1534 年 7 月 24 日，弗朗西斯受到西班牙军团和罗马军团的启发，颁布法令，组建了七个步兵军团。

每个军团有 6,000 名士兵， 42,000 人中有 12,000 名是火枪兵，证明了火药的重要性日益增加。

这支军队是国家常备军，任何士兵均可根据空缺晋升，按级别领取工资，并获得高达20苏（sous）的税收豁免，这对国家预算构成了沉重负担。

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干邑同盟失败后，弗朗西斯于在1534 年 1 月 27 日与黑森伯爵（Landgrave of Hesse）缔结秘密联盟。

这是针对查理的操作，帮助符腾堡公爵（Duke of Württemberg）重新获得他的传统席位，查理在1519 年将他从该席位上撤职。

弗朗西斯还得到了奥斯曼帝国的支持，在米兰统治者弗朗切斯科二世·斯福尔扎 （Francesco II Sforza）去世后，重新开始了意大利战争（1536年到1538年）。

这一系列战争没有取得显着成果，最终以《尼斯休战》结束。

然而，该协议最终破裂，弗朗西斯在1542年到1546年间对意大利的最后一次战争。

弗朗西斯一世成功抵挡住了查理和亨利八世的军队。

由于经济问题和与施马尔卡尔联邦（Schmalkaldic League ）的冲突，查理被迫签署《克雷皮条约》。

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弗朗西斯一世支持了法国的航海事业。

为了平衡查理五世统治下的哈布斯堡帝国的力量，特别是其通过西班牙王国控制新世界大片土地的影响，弗朗西斯一世努力与新世界和亚洲建立联系。

他派遣舰队前往美洲和远东，与奥斯曼帝国发展密切联系，以促进法国的地中海贸易，并建立战略军事联盟。

现在被称为勒·阿弗尔（Le Havre）的港口城市就是在1517年弗朗西斯一世统治的早期建立的。

1524年，弗朗西斯一世协助里昂公民为乔瓦尼·达·韦拉扎诺 （Giovanni da Verrazzano）的北美探险提供资金。