早在李治还是太子的时候，就与大他四岁的太宗才人武氏私通；唐太宗驾崩后，武氏依唐后宫之例，入感业寺削发为尼。永徽元年（650年）五月，唐高宗在太宗周年忌日入感业寺进香之时，又与武氏相遇，两人相认并互诉离别后的思念之情。永徽二年（651年）五月，唐高宗的孝服已满，武氏便再度入宫。同年，百济侵犯新罗边境，兼并新罗大片领土，新罗派使者金法敏恳请唐高宗“诏百济令归所侵之城”。高宗于是诏令百济国王曰：“朕万国之主，岂可不恤危籓（新罗）！王（百济国王）所兼新罗之城，并宜还其本国。”然后“解患释纷，韬戈偃革，百姓获息肩之愿，无战争之劳。”若不从命，便支持新罗同百济决战，“亦令约束高丽，不许远相救恤。高丽若不承命，即令契丹诸蕃渡辽泽入抄掠。王可深思朕言，自求多福。”

然而早在永徽三年（652年）五月，武则天被拜为二品昭仪。她再次入宫，深知王皇后的心意，遂对王皇后卑躬屈膝，百依百顺。王皇后不断在高宗面前称赞她，更加深了高宗对她的宠爱，为她提供了步步登高的阶梯。而同时王皇后、萧淑妃都遭冷遇了。最后，高宗决心要废王立武，改换皇后。他也深知此事非同小可，遂事先征求有关大臣的意见。

长孙无忌是高宗的舅父，褚遂良参与过太宗很多军政大事的决策，被太宗视为“忠烈”之臣。太宗临终时，特意向他们两人托付后事，并明确表示：“我仁孝的儿子儿媳，如今就托付给两位爱卿了。太子自幼仁孝，这都是你们了解的，一定要好好辅佐他！”同时又对高宗说：“有长孙无忌和褚遂良在，你即位之后可以不用愁了。”显然，废立皇后是非听取这二位顾命大臣的意见不可的。高宗先礼后兵，自己亲自前往长孙无忌住宅表明态度，武则天母亲杨氏、许敬宗等人也曾劝说长孙无忌顺水推舟，都无济于事。接着，高宗又召长孙无忌、李勣、于志宁、褚遂良等人入内殿，征求他们对改立皇后的意见。李勣采取明哲保身的态度，借口有病，根本没有入内。于志宁胆小怕事，不明确表态；褚遂良、长孙无忌坚决反对。勿庸置疑，高宗要改立皇后，必须采取果断措施。

永徽六年（655年）十月，高宗不再考虑元老派的反对，下诏废王皇后，十一月立武则天为后，皇后正式易人。不仅如此，长孙无忌、褚遂良又先后被贬官。

显庆元年（656年），李治下令重建被毁的洛阳紫微宫乾元殿与应天门，并于次年（657年）正月庚寅移驾洛阳，颁布《建东都诏》，称洛阳“中兹宇宙，通赋贡於四方，交乎风雨，均朝宗於万国”，于是改洛阳宫为东都，洛州官吏员品并入雍州。自此唐朝正式实行两京制。

显庆三年（658年），褚遂良死于爱州（治所在今越南清化），显庆四年（659年）七月，长孙无忌于黔州（治所在今重庆彭水。被逼自杀。长孙无忌这棵大树一倒，关陇集团许多元老派人物都受到株连。从此以后，高宗在政治上不再受人制约，一切都自作主张。中外以进谏为忌讳，长达20年都无人敢犯颜直谏。