大业十三年（公元617年）十二月，薛举派薛仁杲劫掠扶风郡（治所在今陕西凤翔），农民起义军唐弼据守汧源抗击薛仁杲，薛仁杲不能进军。
起初，唐弼拥立李弘芝为天子，拥兵十万人。薛举派遣使者招降唐弼，唐弼杀害李弘芝向薛举请求投降。薛仁杲趁唐弼没有防备，袭击并攻取了汧源，收编了唐弼的全部部众。唐弼仅率领数百名骑兵逃走。薛举军势益盛，号称二十万兵众，筹划攻取长安。
时逢唐王李渊拥立隋朝代王杨侑为隋帝，入据长安。薛举便留兵攻打扶风郡，李渊派遣次子李世民率兵在扶风郡进攻薛仁杲，双方交战，薛仁杲大败，唐军斩杀薛仁杲军数千首级，薛仁杲撤回陇右，唐军追击到垅坻才返回。
武德元年（公元618年），薛举在高墌（陕西长武北）大败唐军。
八月，薛举命薛仁杲乘胜进围宁州（今甘肃宁县），被宁州刺史胡演击退。八月初九日，薛举去世，薛仁杲在折墌（今泾川县东）继位。
薛仁杲做太子时，和大多数的将领有矛盾；等到继位后，众人心里疑忌不安。薛举去世，郝瑗伤心过度而患病，并且一病不起，薛氏的势力也从此逐渐衰落。
武德元年（公元618年）八月十七日，李渊任命秦王李世民为元帅，攻打薛仁杲。
九月十二日，唐朝秦州总管窦轨进攻薛仁杲，没能获胜；骠骑将军刘感镇守泾州（今甘肃泾川北），薛仁杲包围了泾州。泾州城中粮食吃光了，刘感把自己骑的马杀了分给将士们，自己没有吃一点肉，只用煮马骨的汤拌了木屑吃。
城池几次濒临陷落；恰好长平王李叔良带兵至泾州，薛仁杲于是扬言粮食吃完了，带兵向南而去。
九月十三日，薛仁杲又派高墌人假装以城池投降唐朝。李叔良派遣刘感率部下奔赴高墌。九月十七日，刘感到高墌城下，高墌城里的人说：“贼已经走了，可以翻城墙进城。”
刘感下令烧高墌城门，城上人倒水浇下来，刘感知道城里人是诈降，让步兵先回师，自己带领精兵走在最后。
一会儿，城上点燃三座烽火，薛仁杲的军队从南原大批涌下来，与刘感军在百里细川交战，唐军大败，刘感被薛仁杲抓获。
薛仁杲又包围了泾州，命令刘感向城中喊话说：“援军已经被打败了，不如尽快投降。”
刘感答应了，到城下却大声喊道：“反贼没粮食挨饿，很快就要灭亡了，秦王率领几十万军队从四面赶来，城里的人不要担心，努力守城！”
薛仁杲很恼火，捉住刘感，在城旁把刘感活埋到膝盖，骑马跑着用箭射刘感；一直到死，刘感声音愈来愈高、态度愈来愈愤怒。李叔良环城坚守，仅能保全自己，无力援救刘感。
九月十八日，唐朝陇州刺史常达在宜禄川攻击薛仁杲，杀薛仁杲军一千多人。薛仁杲屡次攻常达，都未能取胜，于是派他的将领仵士政带几百人诈降，常达待仵士政很优厚。
九月二十三日，仵士政伺机带他的部下劫持了常达，带着城里的二千人投降薛仁杲。常达见到薛仁杲，言辞表情毫不屈服，薛仁杲欣赏常达的胆量和勇气，于是放了他。
武德元年（公元618年）十一月，秦王李世民到高墌，薛仁杲派宗罗睺领兵抵御；宗罗睺几次挑战，李世民坚守营垒不出战。
诸位将领都请战，李世民说：“我军刚打败仗，士气沮丧，对方仗着得胜而骄傲，有轻视我们的意思，我们应当紧闭营门耐心等待。等他们骄傲了我们再奋勇出击，可以一仗打败他们。”于是命令全军有敢请战的斩首。
双方相持六十多天，薛仁杲的军队粮食吃完了，将领粱胡郎等人率领各自的队伍投降李世民。
李世民了解到薛仁杲手下的将领士卒有离异之心，命令行军总管梁实在浅水原扎营引诱薛仁杲部下。
宗罗睺知道后非常高兴，出动全部精锐进攻梁实，梁实守住险要不出战。营地中没有水源，好几天人马没有水喝。
宗罗睺的攻击很猛烈；李世民估计薛仁杲军已经疲劳，对诸位将领说可以攻打了。快到天亮，李世民让右武侯大将军庞玉在浅水原列阵。宗罗睺合兵攻庞玉，庞玉作战，几乎不能坚持了，李世民带领大军出其不意从浅水原北方出现，宗罗睺带军迎战。
李世民率领几十名骁骑率先冲入敌阵，唐军内外奋力搏斗，喊声动地，宗罗睺的部队大败，唐军杀了几千人。
李世民率领二千多骑兵追击宗罗睺，窦轨拉住马苦苦地劝道：“薛仁杲还占据着坚固的城池，我们虽然打败了宗罗睺，但不能轻易冒进，我请求暂且按兵不动，观察一下薛仁杲的动静。”
李世民说：“我考虑这个问题很久了，现在我军取胜势如破竹，机不可失，舅舅不要再说了！”于是进军。
薛仁杲在泾川城下列阵，李世民依泾河面对薛仁杲营地，薛仁杲手下的骁将浑干等人到唐军阵前投降。
薛仁杲害怕，带兵进城拒守。天快黑时，唐朝大军相继到达，于是包围了城池。半夜，守城的人纷纷下城投降。薛仁杲无计可施，于十一月初八日，率领文武百官出城投降；唐朝得薛仁杲的一万多名精兵，民众五万人。
十一月二十二日，李世民把薛仁杲押解到长安，李渊下令，在长安城的闹市将薛仁杲等数十人斩首。
也就是说，李世民武德元年（公元618年）年底灭了薛仁杲的势力，正跟其舅父窦轨善后。
就被父亲李渊叫回了京都长安。也是，李渊已经抽不出兵力给请战的齐王李元吉，而刘武周依附突厥部落，受封“定杨可汗”，“率军南向，以争天下”，占据储备充足食粮和库绢的晋阳，攻陷河东大部地区，威逼关中。
自称皇帝，年号天兴，“军无蓄积，虏掠为资”，大破裴寂、齐王李元吉，席卷山西。