首先是河西急报，西域各国不满班超离任以后担任西域都护的任尚的苛政，纷纷叛汉。接着就是羌族起义，这场战争长达11年之久，耗费巨大，使东汉元气大伤。
早年经历
永元六年（公元94年），刘祜出生。 刘祜自幼聪明敏达，慈仁惠和，宽容博爱，好乐施予。永元十六年（公元104年），刘祜十岁，善于史书，喜爱经籍，汉和帝非常喜爱并看重他，称之为“诸生”，并多次召他入宫觐见，特加赏赐。汉和帝给他的赏玩、研习之物，是各个王子都莫与为比。
元兴元年十二月辛未（公元106年2月13日），汉和帝驾崩，汉殇帝即位，刘祜的父亲刘庆前往封地，邓太后特诏刘祜留在京师洛阳的清河邸中，以刘祜为储副。延平元年（公元106年）八月，汉殇帝不幸早夭。刘祜因年少便以聪明着称，邓太后与其兄邓骘便决定迎立刘祜为帝。 邓骘连夜持太后节迎接刘祜入宫。
邓太后下诏称“刘祜质性忠孝，小心翼翼，能通诗论，笃学乐古，仁惠爱下。年已十三，有成人之志。亲德系后，莫宜于祜。”又作策命曰：“朕惟侯孝章帝世嫡皇孙(指刘祜)，谦恭慈顺，在孺而勤，宜奉郊庙，承统大业”。宣读完策命后，太尉张禹奉上玺绶，刘祜正式即皇帝位，时年十三岁，邓太后临朝称制。
为了培养刘祜，邓太后让“诸儒多归附”的名儒邓弘到宫禁之中教授刘祜。当时国内灾害连年，人心浮动。在刘祜登基的那一年，就有十八个郡国发生了地震，四十一个郡国发生了水灾，二十八个郡国受风暴和冰雹的袭击，人民困苦不堪。
太后秉政
此时，虽说是刘祜当皇帝，但实际政务大权仍然握在邓太后手中。永初元年（公元107年），刘祜已十四岁。郎中杜根上奏邓太后，说刘祜年龄大，应该独立处理政务。邓太后大怒，命令用布袋将杜根蒙头盖脸套起，用棍棒击杀，然后抛尸城外。杜根装死，逃往宜城山当酒保。十五年后，刘祜亲政，便将杜根召回。同年，大司空周章密谋废黜邓太后和刘祜，改立平原王刘胜为帝。此事被邓太后察觉，邓太后先发制人，于是十一月周章自杀。
在东汉几个得势的外戚集团中，邓氏的表现是比较好的。邓氏兄弟辞让不受封赏，平时也小心谨慎，奉公守法，勤劳王事。这当然与邓太后对她的家族严格要求有关。但即使如此，也不能消除皇权和外戚势力的尖锐矛盾。刘祜虽然年少聪明，但长大后多有不德，邓太后对其逐渐不满意，刘祜的乳母王圣知道这种情况，常与宦官在刘祜面前说邓太后坏话，使刘祜与邓太后离心离德。
元初元年（公元114年）阎姬入宫，刘祜非常宠爱她，封她为贵人。次年（公元115年），立为皇后。阎姬专房妒忌，刘祜临幸了宫人李氏，生下了皇子刘保，阎姬便鸩杀李氏。元初六年（公元119年），邓太后征召济北王、河间王的儿子们到京师洛阳，其中河间王子刘翼的俊美仪容令邓太后感到惊奇，便把他过继给汉和帝长子平原王刘胜，并留在京师洛阳， 刘祜的乳母王圣便伙同宦官们说邓太后要废了刘祜，改立刘翼为帝，刘祜又恨又怕。
永宁元年（公元120年）夏四月丙寅，刘祜的长子刘保因宽厚实诚，在小学表现很好，得到了邓太后的嘉奖，于是邓太后便将刘保立为皇太子。
亲理政事
建光元年（公元121年），邓太后去世，刘祜亲政。同年三月戊申日，刘祜追尊父亲清河孝王刘庆为孝德皇，母亲左小娥为孝德后，祖母宋贵人为敬隐皇后。又将嫡母耿姬的兄长授予牟平侯、宝监、羽林、左军、车骑等官，同时封祖母宋贵人的四个兄弟为列侯，宋氏一族担任卿、校、侍中大夫、谒者、郎吏的有10多人；又将妻子阎皇后的兄弟阎显、阎景、阎耀一并封为卿、校，掌管禁军，于是东汉“内宠始盛”。0
刘祜早就不满受制于邓太后的地位，邓太后的死对他来讲无异于一次政治上的解放。邓太后死后不久，有几个以前受过太后惩罚的宫人诬告太后兄弟邓悝、邓弘、邓闾阴谋废刘祜，另立平原王为帝。这一诬告正中刘祜下怀，邓悝等被判为谋反罪处死，邓骘因不知情，被免官归郡，受郡县官吏的逼迫而死。
因邓骘无罪遇害，大臣们不服，大司农朱宠抬着自己的棺材上疏：“和熹皇后有圣善之德，是大汉的文母。邓氏兄弟忠孝，同心忧国，是王室的依赖。他们功成身退后，还将自己的封地让给贤者，这是历代的外戚都没有能与之相比的。然而却遭受诬陷，七人遇害身亡，有违天理人伦。应该妥善安葬他们，告谢亡灵。”
然而朱宠却因此被刘祜罢官归乡。于是平民百姓们也都为邓氏鸣冤。刘祜迫于舆论压力，只好将邓骘等人妥善安葬于北邙，又将被流放的邓氏子弟召回京师洛阳。折叠乳母专权刘祜亲政后，其乳母王圣倚仗对安帝的养育之恩，放纵任性， 颇为专权。王圣及其女儿伯荣奢侈暴虐，贪污受贿，随便出入宫廷，煽动内外，干预政事，无恶不作。司徒杨震上疏劝刘祜将王圣驱逐出宫，断绝她与女儿伯荣的来往。刘祜便将奏折给王圣看，于是王圣母女皆心怀怨恨。
刘祜由于无法亲自前往甘陵祭拜生父孝德皇刘庆，便多次派王圣之女伯荣前往甘陵祭拜，伯荣恃宠而骄，所经过的郡国官员无不前呼后拥，夹道迎送，甚至迎着伯荣的车子叩首行礼像朝见帝王一般，刘祜却不加约束，尚书陈忠上疏指出“伯荣之威，重于陛下；陛下之柄，在于臣妾。”王圣的另一位女儿王永，也分走刘祜的权威，与刘祜共同掌权，史称“分威共权”。
王永还属托各个州郡，倾动大臣。延光二年（公元123年）四月，刘祜又封乳母王圣为野王君， 开启了中国历史上封爵乳母的先河。
屯兵西域延光二年（公元123年），西部传出消息，北匈奴和车师联兵，进攻河西四郡。大臣们都主张放弃西域，退回玉门关内。只有从边疆回京城汇报情况的敦煌太守张当力排众议，廷尉陈忠也认为西域归属汉朝已久，轻易放弃就会失去人心，不如在敦煌置校尉，增加河西四郡的兵力以抵御匈奴的侵扰。
刘祜采纳了张当、陈忠的意见，并派班超之子班勇为西域长史，率领500士兵出屯柳中城。班勇到西域后，依靠河西四郡和西域属国的军事支援，击退匈奴，讨平车师，使中原和西域的交通再次畅通。
大兴土木
延光二年（公元123年）十月，刘祜在国库资金短缺的情况下，派人给乳母王圣大规模修建宅第，位于津城门内，合两坊为一坊，屋舍毗连不绝，雕修缮饰，穷极巧伎，攻山采石，大匠左校别部将作合几十处，转相迫促，花费巨亿。中常侍樊丰、侍中谢恽等见杨震连续进谏都没有被刘祜采纳，于是无所顾忌，便假造诏书，调发大司农的钱谷、大匠见徒的材木，各自修建起家舍、园池、庐观，劳役花费无数。
延光三年（公元124年）春二月，刘祜东巡狩猎，巡行泰山，并在泰山祭天。三月壬戌，回到京师洛阳，巡幸太学，同日策免太尉杨震。