劝说光武即帝位
在打败朱鲔之后，诸将皆入贺，并劝光武即帝位。光武乃召见冯异到部(县名，今赵州高邑县)，询问四方动静。冯异说：“三王反叛，更始败亡，天下无主，宗庙之忧，在于大王。宜从众议，上为社稷，下为百姓。”光武刘秀说：“我昨夜梦乘赤龙上天，觉悟，心中动障”。冯异因下席再拜贺说：“此天命发于精神。心中动悸，大王重慎之性也”(《后汉书·冯异传》)。冯异遂与诸将定议上尊号。
建武二年(公元26年)春，定封冯异为阳夏侯。又派遣冯异率兵攻打阳翟盗寇严终、赵根等，讨破之。光武下诏让冯异归家上坟，使太中大夫送给冯异牛肉和酒，并下令二百里内的太守、都尉已下及冯异的宗族人等都去参与冯异的祭坟活动。
西征大破赤眉军
还在刘秀称帝之前，赤眉、延岑攻入长安，暴乱三辅，郡县大姓各自拥兵自立，刘秀曾派遣大司徒邓禹入关西征。由于邓禹不能平定赤眉军，反被赤眉军所败，于是刘秀改派冯异代邓禹西征。刘秀的车驾送冯异至河南，赐给冯异乘舆七尺玉具剑。并对冯异下诏令说：“三辅遭王莽、更始之乱，重以赤眉、延岑之酷，元元涂炭，无所依诉。今之征伐，非必略地屠城，要在平定安集之耳。诸将非不健斗，然好虏掠。卿本能御吏士，念自修敕，无为郡县所苦”(《后汉书·冯异传》)。冯异叩头受命。率军西行，所到之地皆布威信。弘农群盗称将军者十余辈，皆率众归降冯异，冯异与赤眉军遇于华阴，相拒六十余日，交战数十合，降其将刘始、王宣等五千余人。光武三年(公元27年)春，刘秀派遣使者拜冯异为征西大将军。恰遇邓禹率车骑将军邓弘等引归，与冯异相遇，邓禹、邓弘要冯异一道共同攻打赤眉军。冯异说：“异与贼相拒且数十日，虽屡获雄将，余众尚多，可稍以恩信倾诱，难卒用兵破也。上今使诸将屯黾池要其东，而异击其西，一举取之，‘此万成计也’”(《后汉书．冯异传》)。
邓禹、邓弘不听冯异的意见。邓弘遂与赤眉大战移日，赤眉伪装失败，丢弃辎重逃走。车上装的都是土，只是土上面用豆子覆盖一下，为装为粮食。邓弘的兵士饥饿，都去争夺之。赤眉军返转还击，邓弘军溃乱。冯异与邓禹合兵救援，赤眉军稍稍退却。冯异以为士卒饥饿疲倦，应该休息，邓禹不听，复与赤眉军交战，结果被赤眉军打得大败，死伤三千多人。邓禹逃归宜阳。冯异弃马步行走上回溪坂，与部下数人归营。复坚壁不出，收其失散的士卒，招集诸营保兵众数万人，与赤眉军约期会战。他令军中壮士穿上与赤眉军相同的衣服，潜伏于道路旁边。第二天，赤眉使万人攻打冯异军的前部，冯异才小出兵以救援。赤眉军见冯异军
势弱，遂以全军攻打冯异，冯异乃纵兵大战。到太阳偏西，赤眉军士气衰弱，冯异伏兵四起，两军衣服相混杂，赤眉军不能识别，众遂惊溃。冯异军乘胜追击，大破赤眉军于崤底，投降冯异的赤眉军男女有8万人。余众尚有十余万，东走至宜阳亦降于冯异。光武玺书慰劳冯异说：“赤眉破平，士吏劳苦，始虽垂翅回溪，终能奋翼黾池，可谓失之东隅，收之桑榆。方论功赏，以答大勋”(《后汉书·冯异传》)。
破贼豪威行关中
当时赤眉军虽降，但众寇犹强盛：延岑占据蓝田，王歆占据下邽，芳丹占据新丰，蒋震占据霸陵(文帝陵，因以为县名，故秦(芒)【芷】阳县。故城在今陕西XA市东北)。张邯占据长安，公孙守占据长陵，杨周占据谷口(县名，属左冯翊，故城在今礼泉县)，吕鲔占据陈仓，角闳占据汧，骆延占据盩厔(县治在今周至东终南镇)，任良占据鄂，汝章占据槐里，他们各自称为将军，拥兵多者万余人，少者数千人，且相互攻战。为了平定群豪，冯异且战且行，屯军上林苑中。延岑在攻破赤眉军后，自称武安王，设置牧守，准备占据关中，率领张邯、任良共同攻打冯异。冯异打败了他们，斩首千余级，诸营保守附延岑者皆来投降归附冯异。延岑败走攻打析县(故城在今河南内乡县西北一百十里。)，冯异派遣复汉将军邓晔、辅汉将军于匡拦击延岑，大败延岑，迫降其将苏臣等八千余人。延岑遂自武关败走南阳。当时百姓饥饿，人相食，黄金一斤易豆五升。道路断隔，军粮运输不至，军士全都以果实为粮充饥。光武刘秀诏拜南阳赵匡为右扶风，率兵援助冯异，并送缣谷，军中皆称万岁。冯异兵食渐盛，于是稍诛击豪杰不从令者，褒赏降附有功者，悉遣其渠帅到京师洛阳，解散其众回归本业。这样以来，冯异威行关中。只有吕鲔、张邯、蒋震遣使降蜀，其余悉平。建武三年(公元27年)，公孙述派遣将领程焉，率领数万人就吕鲔出屯陈仓。冯异与赵匡迎战，大破程焉军，程焉退走汉川。冯异追战于箕谷，又大破程焉军，还击吕鲔，营保降附者甚众。其后又数次遣将间出，冯异辄挫蜀军。怀来百姓，申理枉结，出入三岁，上林成都(成都，言归附之多也。《史记》日：“一年成邑，三年成都”。
示章诏释君臣疑
冯异自以为久在外任，不自安，上书思慕阙廷，愿亲随帷幄，光武帝不许。后来有人上奏章说冯异专制关中，斩长安令，威权至重，百姓归心，号为“咸阳王”。光武帝把奏章拿给冯异看，冯异惶惧，上书致谢说：“臣本诸生，遭遇受命之会，充备行伍，过蒙恩私，位大将军，爵通侯(即彻侯，避汉武帝讳改)，受任方面，以立微功，皆自国家谋虑，愚臣无所能及。臣伏自思惟：以诏敕战攻，每辄如意；时以私心断决，未尝不有悔。国家独见之明，久而益远，乃知‘性与天道，不可得而闻也’。当兵革始起，扰攘之时，豪杰竞逐，迷惑千数。臣以遭遇，托身圣明，在倾危溷殽之中，尚不敢过差，而况天下平定，上尊下卑，而臣爵位所蒙，巍巍不测乎?诚冀以谨敕，遂自终始。见所示臣章，战栗怖惧。伏念明主知臣愚性，固敢因缘自陈“。光武又下诏回答说：“将军之于国家，义为君臣，恩犹父子。何嫌何疑，而有惧意?”(《后汉书·冯异传》)。
建武六年(公元30年)春，冯异朝拜京师。引见，光武帝对公卿们说：“是我起兵时主簿也。为吾披荆棘，定关中”。拜见毕，光武帝又使中黄门赐给冯异珍宝、衣服、钱帛。并下诏说：“仓卒无蒌亭豆粥，滹沱河麦饭，厚意久不报”。冯异稽首拜谢说：“臣闻管仲谓桓公日：‘愿君无忘射钩，臣无忘槛车’。齐国赖之。臣今亦愿国家无忘河北之难，小臣不敢忘巾车之恩。“(《后汉书·冯异传》)。后又数次引宴见，定议图蜀，留京师十余日，令冯异妻子跟随冯异还西镇地。
驰兵枸邑领北地
建武六年(公元30年)夏天，光武帝派遣诸将前往陇地，被隗嚣打败，光武帝于是下诏令冯异进军枸邑；还没有到达，隗嚣乘胜派遣他的将领王元、行巡率领两万多人下陇地，趁势分派行巡攻取枸邑。冯异即刻驱兵，准备抢占枸邑。诸将都说：“虏兵盛而新乘胜，不可与争．官止军便地，徐思方略。”冯异说：“虏兵临境，忸(快)【快】小利，遂欲深入。若得枸邑，三辅动摇，是吾忧也。夫‘攻者不足，守者有余’。今先据城，以逸待劳，非所以争也”。于是就悄悄地赶赴枸邑，关闭城、门，偃旗息鼓。巡行不知道，驱军驰赴。陕邑。冯异乘其不意，突然击鼓树旗杀出，行巡军惊慌散乱奔逃，冯异追击几十里，大破行巡军。祭遵亦破王元军于汧。于是北地诸豪长耿定等，全都叛隗嚣归降汉军。冯异上书言状，不敢自伐(孔安国注《尚书》日：‘自矜日伐’。)。诸将或欲分其功，光武帝忧虑。于是下玺书说：“制诏大司马，虎牙、建威、汉(中)【忠】、捕虏、武威将军：虏兵猥下，三辅惊恐。枸邑危亡，在于旦夕。北地营保，按兵观望。今偏城获全，虏兵挫折，使耿定之属，复念君臣之义。征西功若丘山，犹自以为不足。孟子反奔而殿，亦何异哉?今遣太中大夫赐征西吏士死伤者医药、棺敛，大司马已下亲吊死问疾，以崇谦让。”(《后汉书·冯传》)。于是使冯异进军义渠，并领北地太守事。
病死军中谥节侯
在冯异领北地太守时，青山胡率万余人归降冯异。冯异又率兵打败卢芳将贾览、匈奴奠鞋日逐王。上郡、安定皆降，冯异复领安定太守事。建武九年(公元33年)春，祭遵卒，诏冯异守征虏将军，并将其营。等到隗嚣死，其将王元、周宗等复立隗嚣子隗纯为王，犹总兵占据冀地，公孙述遣将赵匡等救援隗纯，光武帝复令冯异行天水太守事。攻打赵匡等且一年，皆斩杀之。诸将共同攻打冀地，不能攻克，准备暂且退兵休整，冯异固持不动，常为众军先锋。建武十年夏，冯异与诸将共同攻打落门(聚名，在冀县，有落门山)，没有攻克，病死于军中，谥日节侯。