1144年，信仰伊斯兰教的突厥人摩苏尔总督攻陷埃德萨伯国，于是罗马教廷借机煽动组织第二次十字军东侵（1147-1149年），参加者主要是法国和德国的骑士，共约7万人。由于十字军与拜占庭帝国的关系紧张，安条克公国不愿意得罪自己的邻居突厥总督，十字军在围攻大马士革时惨遭败绩，结果狼狈地逃回了欧洲。
埃及苏丹萨拉·得·丁，即著名的萨拉丁·阿尤布（1171-1193年在
位）统一叙利亚和两河流域后，1187年7月在巴勒斯坦的哈特丁附近彻底击败十字军主力，俘虏耶路撒冷国王、神殿骑士团和医院骑士团的首领，收复阿克、西顿、贝鲁特等沿海城市，切断了耶路撒冷与西欧的联系，并于10月收复了被十字军占领80多年的耶路撒冷。十字军自东侵以来第一次遭到重创，震动了整个西欧。
1189-1192年，德皇红胡子腓特烈一世、英王狮心王理查和法王奥古斯都·菲利普二世亲自领导了第三次十字军远征。此时，信仰基督教的拜占庭已经与信奉伊斯兰教的萨拉丁结成盟友。而红胡子怀有吞并拜占庭的野心，他支持拜占庭的近敌伊科尼亚苏丹，对拜占庭构成南北夹击之势。
但是，红胡子于1190年6月在小亚过河时溺水而死，3万名德国十字军未到达巴勒斯坦就打道回府了。1191年初，当英、法十字军到达小亚时，因两国间矛盾重重，法王不仅先返回欧洲，还与德皇亨利六世结成了反英同盟。此时，英军已逼近耶路撒冷，但遇到穆斯林的顽强抵抗。1192年，双方签订停战协定：耶路撒冷仍归穆斯林，基督徒可以自由前往朝圣；十字军则保留从推罗（苏尔）到雅法之间的狭长地带。同时，耶路撒冷王国迁都阿克，因而成为没有耶路撒冷的耶路撒冷王国。
教皇英诺森三世即位后不久，就着手组织第四次十字军东侵（1202-1204年）。参加者主要是法国、德国、意大利的骑士，但起支配作用的却是威尼斯商人。第四次十字军东侵的最初目的是要捣毁萨拉丁·阿尤布的统治中心埃及。但因十字军缺乏渡海船只，他们只得请求威尼斯人给予帮助。
威尼斯总督利克·丹多诺（1192-1205年在位）却开出了这样的条件，即威尼斯人获得85000银马克的报酬、平分战利品和侵占的土地。当十字军无法交足款项时，威尼斯人遂提出以占领达尔马提亚的扎达尔城作为抵偿债务的要求。尽管该城居民和十字军骑士一样同为基督徒，他们却是威尼斯商人无法容忍的竞争对手。
1202年11月扎达尔陷落后，遭到了十字军的大肆抢掠。正值此时，拜占庭发生了王位之争，被废皇子阿历克塞西逃德国，请求他的姐夫﹣﹣德皇腓特烈二世帮忙，德皇则转而请求威尼斯人帮助阿历克塞恢复皇位。威尼斯人早就对商业竞争对手拜占庭人感到不满，因而爽
快地接受了腓特烈二世的建议。 1203年6月，在威尼斯人操纵下的十字军舰队兵临君士坦丁堡城下。1204年4月13日，君士坦丁堡被攻克，十字军在城内纵火焚烧三昼夜，全部坊肆和藏书丰富的君士坦丁图书馆化为灰烬，许多艺术珍品和古典书籍不复存在。当时人是这样描述十字军暴行的：“他们把奉祀上帝的处女用以满足贪色的青年的淫欲。他们不但掠夺皇室财富，毁坏贵族和平民的财物，而且还一定要残暴地打劫教会，甚至打劫教堂的用具，把祭坛上银制饰品打得粉碎，打劫圣所，并掠走十字架和圣者的遗物。“
由于十字军的残暴行径，拜占庭昔日的繁荣一去不复返了。在拜占庭的领土上，十字军还建立起一个拉丁帝国（1204-1261年），下辖色雷斯、雅典、伯罗奔尼撒、帖撒罗尼加四个封建国家，以区别于四分五裂的拜占庭。罗马教皇负责这个西欧化的拉丁帝国的宗教事务，并把东正教置于从属的地位。这样，第四次东侵彻底暴露了十字军的真实目的，揭穿了其所谓“圣战“的本质。1261年，拜占庭的巴列奥略王朝（1261-1453年）在热那亚人的支持下实现了复国，但领土大为缩小，也日益衰落了。
第四次十字军东侵以后，十字军运动本身也走向了衰落。第五次十字军东侵（1217-1221年）的参加者有德国人、英国人、荷兰人和匈牙利人。
十字军进攻埃及，最后被赶了出来。第六次十字军东侵（1228-1229年）由德国、法国、英国、意大利等国骑士参加，进攻叙利亚。第七次十字军东侵（1248-1254年）主要由法国骑士参加，路易九世企图通过此举保住
法国在北非的贸易阵地，因而再攻埃及。第八次也是最后一次十字军东侵
(1270年）由法王路易九世率领攻打突尼斯，也以失败告终。法王因流行病而丧命北非。1291年，穆斯林收复最后一个十字军占领的据点阿克，耶路撒冷王国灭亡。
十字军东侵是中世纪发生的最血腥的杀戮行为，虽然未达到夺取耶路撒冷的目的，但它却使近东各国的经济和生命财产遭受了极大的损失，文化艺术受到严重摧残，近东各国的历史进程被延缓了。对西欧各国人民来说，这场大浩劫使数十万人死于非命。但是，十字军东侵结束了拜占庭人和阿拉伯人的贸易垄断，客观上促进了地中海区域的商业交往。
十字军东侵的失败，大大降低了教会威信，教皇权开始衰落。随着世俗封建主对东方物质需求的增加，他们迫切需要货币，因而促使西欧实现了从实物地租向货币地租的转变。在这个过程中，许多农民趁机赎回人身自由，城市也获得了自治权。对于威尼斯人而言，他们是东侵的最大获利者，得到了3/8的拉丁帝国领土，包括君士坦丁堡的一部分、亚得里亚堡和马尔马拉海沿岸大量据点、爱琴海诸多岛屿和伯罗奔尼撒半岛南部；不久，他们又侵占克里特岛，一跃而成为地中海的强大殖民者。
十字军东侵以后，拜占庭已失去了作为欧洲文化中心的地位，西欧人却从拜占庭人和阿拉伯人那里获得了许多科学知识和文化素养。例如，中国的伟大发明﹣﹣造纸术和火药等，都是在这个时期传入西欧的；阿拉伯数字、临床医学和拜占庭制造玻璃的方法也为欧洲人所采用；从东方传来的水稻、西瓜、柠檬、香料、砂糖等农作物和经济作物，大大丰富了西欧人的物质生活。先进的东方文明不仅逐渐改变了西欧封建主的生活方式，而且拓展了西方人的眼界。正如西方史学家汤普逊所指出的，十字军创造了一种新的看法，即“西欧人同他们接触以后，必然会睁开眼睛看到这一
真实：东方存在着有智慧而又有文化的民族，而且有着一种等于甚至超过封建欧洲文明的文明“。
不久，意大利北部诸城发生了光芒四射的文艺复兴运动，并将新兴资产阶级的意识形态迅速传播到西欧各地。