司马氏专权引起了一部分亲曹军事将领的不满，夏侯霸投蜀。在淮南地区先后出现了三次反司马氏的兵变：

251年，太尉王凌首先在扬州起兵，以曹操子楚王彪为帝，“以兴曹氏”；255年，魏镇东将军毋丘俭和扬州刺史文钦又借魏太后名义，指责司马师“纂弑”，起兵讨伐；257年，魏征东大将军诸葛诞再次起兵，率军十余万据寿春，并联合东吴，共同反对司马昭。这三次反叛，声势浩大，史称“淮南三叛”。

虽然三次起兵都被镇压，但期间司马懿寿终，司马师在第二次反叛时带病出征，得胜回师后即病死。

公元260年，在曹芳后接过帝位曹髦“见威权日去，不胜其愤”，对臣下说：“司马昭之心，路人所知也!吾不能坐受废辱，今日当与卿自出讨之。”于是率僮仆数百向司马昭进攻，结果被杀。

司马昭另立年幼的曹奂为帝，政权完全为司马氏所控制。而蜀吴后期，帝王刘禅、孙皓一个昏聩，一个暴虐。对这二国的衰败，司马昭看得十分清楚。

公元263年，司马昭以蜀“民夷骚动”，认为“大举图蜀”的时机已到。于是派邓艾、诸葛绪、钟会率18万大军分三路攻蜀。时蜀姜维驻军陇上沓中，闻钟会军已至汉中，诸葛绪至武街桥头切断他的后路，乃率军退回剑阁，抵抗钟会军。西路邓艾军从陇上轻装出阴平道，行无人之地七百余里，接连攻下江油、涪城、绵竹，进逼成都。后主刘禅出降，蜀亡。

司马昭灭蜀后，没来得及做皇帝就病死了。265年，司马昭的儿子司马炎为帝。国号晋，都洛阳，史称西晋。司马氏灭蜀以后，便在益州大造舟舰，准备伐吴，而孙皓却漠然处之。咸宁五年(279年)十一月，晋大举伐吴，步骑二十余万分五路直指建业、夏口、江陵等地。王睿率水军自巴蜀顺江而下，直逼吴都建业。太康元年(280年)三月，吴主孙皓向晋将王睿投降，吴亡。自190年关东军讨董卓，经过90年的分裂混战，真是天下大势，合久必分，分久必合。